辉煌的废土赌城拉斯维加斯进行。主角的背景是一位大难不死的邮差，由于递送第六号物品而被称作“六号邮差”。
《辐射：新维加斯》的前期主线。就是“六号邮差”的复仇之路。他/她运送的六号货物，一个白金筹码被维加斯三大家族之一的会长帮老大班尼和大汉帮成员劫走，而邮差也在脑袋上被班尼用那柄雕花手枪“玛利亚”开了一枪，还被活埋了。
那枚白金筹码事实上是迟到了两百多年的维加斯安保机器人升级系统。在核战爆发的那一天，这枚豪斯先生在硅谷定制的系统升级数据储存器在递送出发的时候，就被埋在了核战后的废墟中。直到两百多年后，豪斯先生从维生系统中醒来，开始重建他的拉斯维加斯。并斥重金派遣探索队前往硅谷的遗址发掘升级芯片。
这枚白金筹码有着能够改变莫哈维地区平衡的力量。它不仅能够235%地升级豪斯先生那庞大的机器人安保部队战斗力，同时还将唤醒筑城岭之下，地下基地中成千上百的机器人部队。拥有了这支力量，豪斯先生就不再需要ncr来帮他对抗凯撒军团的侵略，他将毫不犹豫地撕毁和ncr的协议，重新独立拉斯维加斯，将ncr的驻军赶出莫哈维地带，以他自己的步调重建文明。
而“六号邮差”的旅途就从寻找班尼一行人的踪迹开始，走上复仇之路。而当解决班尼之后，握有能够改变局势。整片大陆上面值最高的白金筹码，主角就必须选择自己的路。是帮助ncr彻底击败凯撒军团，杀害豪斯先生？还是加入凯撒军团，击败ncr和彻底毁灭豪斯先生？还是帮助豪斯先生，成为这位战前天才富豪的左右手，去驱逐两支军队，独立拉斯维加斯？抑或是夺走豪斯先生的权力，成为拉斯维加斯新的王者，以自己的力量独立新拉斯维加斯？
故事的中后期，邮差必须周旋于各大势力。ncr、凯撒、豪斯、赌城三大家族、自由之城的猫王帮、红岩峡谷的大汉帮、隐藏在地下的钢铁兄弟会、隐居世外的大炮族、游荡在外的恶魔帮、炸药帮、毒蛇
